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Gefahrstoffe

Entzündungsforschung und Grenzwertsetzung

Entzündungsforschung am IPA: Gewinnung von Atemexhalat
Foto: Volker Wiciok/IPA
Entzündliche Prozesse sind an einer Vielzahl von Berufskrankheiten beteiligt und treten insbesondere bei gefahrstoffassoziierten Erkrankungen schon frühzeitig im Krankheitsverlauf auf. Die Vermeidung entzünd¬licher Prozesse ist deshalb aus regulatorischer Sicht häufig das entscheidende Kriterium für die Grenzwert¬setzung. Dies gilt nicht nur für lokal wirkende Gefahrstoffe in den Atemwegen oder auf der Haut, sondern auch für systemisch wirkende Noxen.

Von 
Prof. Dr. Monika Raulf, Dr. Dirk Pallapies, Prof. Dr. Jürgen Bünger und Prof. Dr. Thomas Brüning 

Akute entzündliche Prozesse sind eine frü­he und sinnvolle physiologische Abwehr­maßnahme des Organismus und stellen eine Schutzreaktion des körpereigenen Ab­wehrsystems auf einen Reiz dar. In der Re­gel klingen sie folgenlos ab. Je nach Höhe, Dauer und Wiederkehr einer Exposition kann jedoch aus einer akuten Entzündung eine chronische Entzündung und damit eine manifeste Gewebeschädigung oder Funktionsstörung resultieren. Entschei­dend ist es daher, mit einem humanbasierten Ansatz die Abläufe entzündlicher Prozesse und deren Bedeutung in der Krankheitsentstehung besser zu verstehen, um hieraus erfolgreiche Konzepte für die Prävention inklusive der Grenzwertset­zung abzuleiten. Eine Herausforderung besteht darin, die Adversität gefahrstoff­verursachter entzündlicher Prozesse abzu­schätzen. Klinisch evidente Veränderun­gen sind im Hinblick auf ihre Adversität beurteilbar und werden in der Grenzwert­findung berücksichtigt. Hingegen ist oft unklar, inwiefern erste Abweichungen, insbesondere Änderungen der Konzentra­tion einzelner Entzündungsmarker, als physiologische (Abwehr-)Reaktion ohne weitere Konsequenzen zu beurteilen sind, oder ob sie bereits erste Hinweise auf ge­sundheitlich schädliche Prozesse – und damit relevant für die Grenzwertableitung – darstellen.

Bereits seit vielen Jahren arbeitet das Ins­titut für Prävention und Arbeitsmedizin der DGUV (IPA) auf unterschiedlichen Ebe­nen (molekular-epidemiologisch- und zell­basiert) an der Aufklärung entzündlicher

Prozesse nach Einwirkung von Arbeits­platznoxen. Auf molekular-epidemiologi­scher Ebene können hier beispielhaft die Humanstudie Bitumen, das IPA-Projekt Abfall, die Schweißerstudien WELDOX I/II oder die im Expositionslabor durchgeführ­te Studie zu Zinkoxid (ZnO) genannt wer­den. So konnten in diesen Studien mithilfe von nicht-invasiven Methoden, die im IPA etabliert und validiert wurden, frühe Veränderungen einzelner Entzündungs­marker in den tieferen Atemwegen nachge­wiesen werden. Auch im Rahmen der Querschnittsstudie zu akuten und chroni­schen Effekten am nasalen Epithel durch Exposition in der Schleifmittelindustrie er­gaben sich Hinweise auf leichte entzündli­che Veränderungen an der Nase.

Die Beurteilung von Veränderungen früher Marker und deren Gewichtung bei der Grenzwertsetzung stellen zurzeit noch eine Gratwanderung dar. Nicht jede Verände­rung darf eine unter Umständen nicht ge­rechtfertigte Grenzwertsetzung nach sich ziehen. Daher beschäftigt sich das IPA in­tensiv mit der Sammlung früher Marker-Veränderungen und deren Korrelation mit anderen Zeichen der Adversität. Aus Unter­suchungen zu Bitumen und Zinkoxid (ZnO), aber auch durch Kenntnisse von Entzündungsparametern mit krankheits­relevanter Ausprägung lässt sich festhal­ten, dass unter anderem die löslichen Marker IL-8, MMP-9 und TIMP-1 im Zu­sammenwirken mit weiteren Entzündungsfaktoren von Bedeutung sein kön­nen. So konnte als zusätzlich manifestes klinisches Symptom bei freiwilligen Pro­banden und Probandinnen nach kontrol­lierter Exposition gegen ZnO im Expositionslabor des IPA auch eine Erhöhung der Körpertemperatur nachgewiesen wer­den. Das Zusammenspiel zwischen Symp­tomen, löslichen Biomarkern, zellulären und morphologischen Veränderungen zeigt den Weg auf, wie künftig die Wertig­keit der Veränderungen einzelner Marker in einen größeren, arbeitsschutz-relevan­ten Kontext eingebunden werden kann. Zum besseren Verständnis entzündlicher Prozesse auf molekularer Ebene werden am IPA neben einem humanbasierten Ansatz auch In-vitro-Untersuchungen durchgeführt. Hierfür werden die Abläufe entzündlicher Prozesse im Detail in Zellsystemen untersucht, die unter ande­rem bei der Inkubation der Zellen mit par­tikulären oder faserigen Arbeitsplatzno­xen, initiiert werden.


Perspektive


Ziel der Forschung des IPA im Bereich entzündlicher Prozesse ist die Weiterent­wicklung von Methoden, die eine sensiti­ve und standardisierte Erfassung einzel­ner Entzündungsmarker und deren Spektren umfassen. In einem weiteren Schritt gilt es, die Beziehungen zwischen dem Ausmaß der Entzündung und der Adversität entzündlicher Vorgänge im Krankheitsgeschehen besser einschätzen zu können.

Das geschieht auf Basis der Bestimmung von Entzündungsmarkern und anderen auch heute schon beurteilbaren Verände­rungen. Dann ist es möglich, Kausalzu­sammenhänge, beginnend mit frühen entzündlichen Vorgängen über perma­nente Zell- und Gewebeveränderungen bis hin zu klinisch manifesten Effekten, abzubilden. Diese Untersuchungen bein­halten auch die Untersuchung zur Kinetik einzelner Entzündungsmarker (inklusive deren Reversibilität) sowie die Ermittlung des jeweiligen Referenzbereichs (Norm­bereichs) innerhalb der Allgemeinbevöl­kerung, um damit arbeitsplatzbedingte Abweichungen und beruflich induzierte entzündliche Prozesse besser erfassen und beurteilen zu können. Hierfür kön­nen kontrollierte Untersuchungen im Ex­positionslabor, Feldstudien sowie In-vit­ro-Untersuchungen am IPA durchgeführt werden, um die biologische Plausibilität der jeweiligen Marker wie auch deren Va­lidität zu überprüfen.


Relevanz


Beispiele für Expositionen, bei denen die entzündliche Wirkung (mit-)entscheidend für die Grenzwertsetzung ist, gibt es viele. Genannt seien hier Quarz, Dieselmotor-Emissionen, Bitumen, granuläre biobe­ständige Stäube, Formaldehyd und Zink­oxid. Die Bedeutung des Themas lässt sich daran ermessen, dass bereits auf nationa­ler Ebene die Einrichtung einer Experten-Arbeitsgruppe zum Thema „Bewertung von Entzündungsparametern/-markern“ in die Wege geleitet wurde, die sich unter Be­teiligung des IPA dieses Themas unter be­sonderer Berücksichtigung der für die Grenzwertsetzung wichtigen Aspekte an­nehmen wird. Im letzten IPA-Ausschuss wurde beschlossen, dass sich das IPA im Rahmen einer IPA-abteilungsübergreifen­den, interdisziplinären Forschungsplatt­form intensiver mit der Frage beschäftigen soll, inwieweit erste entzündliche Prozesse als physiologische (Abwehr-)Reaktion oh­ne weitere Konsequenzen oder bereits als erste Hinweise auf gesundheitlich schäd­liche Prozesse zu bewerten sind. Hier sol­len nicht nur die am IPA gewonnenen Erkenntnisse, sondern im Sinne eines in­tegrativen Ansatzes auch andere – bereits publizierte – Forschungsergebnisse be­rücksichtigt werden.


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